Getto w Warszawie było największym spośród założonych przez Niemców, a pierwsze koncepcje jego utworzenia Niemcy podjęli już na początku listopada 1939 r. Jesienią zaczęły pojawiać się przypadki tyfusu – wtedy rozeszła się pogłoska, że źródłem tej choroby jest część miasta najliczniej zamieszkana przez Żydów. Na mocy zarządzeń gubernatora dystryktu warszawskiego Ludwiga Fischera z października 1940 r. nastąpił podział miasta – na teren getta musiało przenieść się 138 tys. Żydów, a z kolei 113 tys. Polaków musiało ten teren opuścić. Zamknięcie granic getta nastąpiło w nocy z 15 na 16 listopada 1940 r. – od tego momentu getto stało się dzielnicą zamkniętą. Przez kolejne miesiące granice getta kilkukrotnie zmieniano, najczęściej zmniejszając jego obszar, a po zakończeniu tzw. Wielkiej Akcji latem 1942 r. teren getta znacznie okrojono.

22 lipca 1942 r. rozpoczęła się tzw. Wielka Akcja, będąca częścią operacji „Reinhardt”, która, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami Głównego Urzędu Bezpieczeństwa Rzeszy, zakładała fizyczną likwidację Żydów. W ciągu dwóch miesięcy akcji ok. 300 tys. Żydów wywieziono do obozu zagłady w Treblince i tam zgładzono. Stanowiło to 75 proc. ludności getta, a na miejscu zamordowano ok. 10 tys. Na obszarze zmniejszonego getta pozostało jedynie 50 tys. osób, które były zatrudnione w przedsiębiorstwach produkujących na potrzeby III Rzeszy lub mieszkających w getcie nielegalnie.

Początkowo społeczność żydowska nie zdawała sobie sprawy z rzeczywistego celu akcji z lata 1942 r. Propaganda niemiecka mówiła bowiem, że wywożeni z getta Żydzi są przesiedlani na tereny rolnicze na wschodzie, aby tam pracowali na rzecz Rzeszy. Bardzo szybko wyszło jednak na jaw, m.in. dzięki relacjom żydowskich uciekinierów z obozu w Treblince, że celem Niemców była całkowita eksterminacja Żydów.

Jesienią 1942 r. na terenie getta mieszkańcy zaczęli budować tunele, bunkry i schrony. Większość z nich nie miała już złudzeń co do niemieckich planów i zdawała sobie sprawę, że ludność wywożona z getta jest mordowana. Świadomość, że naziści dążą do całkowitej eksterminacji Żydów, wpłynęła na charakter i postawę żydowskiej młodzieży. W tym okresie powstają żydowskie organizacje wojskowe.

Walki rozpoczęły się rankiem 19 kwietnia 1943 r., kiedy 850 członków Waffen-SS uzbrojonych w karabiny maszynowe, miotacze płomieni, działka, wozy pancerne i czołgi wkroczyło na teren getta bramą od strony Nalewek. Zostali oni zaatakowani przez żydowskich powstańców, którzy w pierwszym starciu odnieśli sukces. Po południu tego samego dnia liczniejsze i lepiej uzbrojone oddziały niemieckie, dowodzone przez wysokiego oficera SS Jürgena Stroopa, ponownie wkroczyły na teren getta.

W walkach wzięło udział ok. tysiąca słabo uzbrojonych powstańców. Niemcy przeciwstawili im ponad 2 tys. członków Wehrmachtu, SS oraz pomocniczych oddziałów ukraińskich i łotewskich. Przeciwko powstańcom użyte zostały pojazdy opancerzone oraz artyleria.

Najcięższe walki toczyły się w rejonie ul. Zamenhoffa i Nalewek oraz na pl. Muranowskim. Niemcy systematycznie posuwali się w głąb getta, a paląc i niszcząc dom po domu, zmuszali ludność cywilną do opuszczania bunkrów i schronów.

Powstanie pomimo apeli rządu polskiego w Londynie nie wywołało żadnych reakcji aliantów. W proteście przeciwko obojętności świata wobec tragedii narodu żydowskiego 12 maja 1943 r. członek Rady Narodowej RP w Londynie Szmul Zygielbojm popełnił samobójstwo.

8 maja Niemcy odkryli i otoczyli ogromny schron przy ul. Miłej 18, w którym znajdowało się kilkuset ludzi, w tym sztab ŻOB i ponad 100 żydowskich bojowników. Na wezwanie Niemców cywile wyszli, natomiast większość powstańców razem z dowódcą Mordechajem Anielewiczem popełniła samobójstwo.

Walki pojedynczych grup powstańczych trwały jednak dalej, w maju i czerwcu. Dla Niemców symbolicznym aktem „zakończenia misji ostatecznego rozprawienia się z Żydami Warszawy” było wysadzenie w powietrze 16 maja Wielkiej Synagogi przy ul. Tłomackie.